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筹粮是首要难题。左宗棠算了一笔账：西征大军约七万人，每人每日需粮一斤，一年即需粮近三千万斤。他派人分赴甘肃、宁夏、内蒙古等地采购，又在哈密屯田，"兵民共耕，岁收粮食数万石"（《左文襄公年谱》）。为运粮，他建立了四条运输线，其中从包头至古城（今奇台）的路线，"用骆驼数千头，跋涉数月，日行不过三四十里"，仅运费就耗银数百万两。
同时左宗棠对西征军进行严格筛选，"汰弱留强，裁撤老弱冗兵"，最终保留约五万人，多为身经百战的湘军、豫军。他还设立"兰州制造局"，仿制洋枪洋炮，"所造劈山炮、来福枪，威力不亚于西器"（《甘宁青史略》）。为提升士气，左宗棠下令："凡攻克城池，严禁抢掠，善待百姓，违者斩。"
后勤准备就绪后，左宗棠制定"先北后南"的进军路线：先收复北疆的乌鲁木齐、玛纳斯，切断阿古柏与沙俄的联系，再南下攻取南疆诸城。光绪二年（1876年）四月，左宗棠进驻肃州（今酒泉），设立大本营，此时他已年近七旬，常咳血，但仍坚持"每日阅军操，查粮运，无一日懈怠"（《清稗类钞·将帅类》）。临行前，他命人抬着一口棺材随大军出征，以示"不破楼兰终不还"的决心，将士见之，无不感奋。
光绪二年（1876年）七月，清军打响收复新疆的第一战。提督张曜率军攻占古牧地（今米泉），歼灭阿古柏军三千余人，随后乘胜收复乌鲁木齐。阿古柏在北疆的势力土崩瓦解，"残部逃往南疆，沿途百姓争献食物，助我军追剿"（《新疆图志·武功志》）。
光绪三年（1877年）春，清军兵分三路南下，直指吐鲁番。阿古柏派其子海古拉率军抵御，却在达坂城遭清军火炮重创，"城破之日，尸积如山，海古拉仅带数骑逃脱"（《左文襄公奏稿》）。三月，清军收复吐鲁番，切断南疆与北疆的联系，阿古柏众叛亲离，在库尔勒服毒自杀（一说被部下所杀）。
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